水生所发现甲基转移酶SMYD3调控机体低氧耐受的新功能
发布时间: 2022-11-28   浏览: 0

  氧气通过多种机制影响动物机体的生理活动。氧气供应不足(低氧)会导致机体细胞功能紊乱甚至凋亡。动物在演化历程中,发展出感知和适应氧变化的独特分子机制,其中,由低氧诱导因子(HIF)介导的低氧信号转导至关重要。在有氧的条件下,脯氨酸羟基化酶PHDs利用O2等作为辅因子羟基化修饰低氧诱导因子HIF-α,致使HIF-α被pVHL等形成的E3泛素连接酶复合体所识别,进而被蛋白酶体快速降解;而在低氧条件下,由于氧气的缺乏,使得脯氨酸羟基化酶PHDs的活性受到抑制,HIF-α不能发生羟基化修饰导致其泛素化降解途径被阻断,HIF-α得以积累,进入细胞核,与HIF-1β形成复合体,调控低氧下游基因的表达和机体的低氧胁迫响应。鉴定和解析低氧信号通路的调控因子,将帮助科学家探究机体低氧适应和低氧耐受的机制。  

  近日,中国科学院水生生物研究所肖武汉团队揭示了甲基转移酶SMYD3通过激活低氧信号通路,抑制机体低氧耐受能力的机制,而该抑制功能并不依赖SMYD3的甲基转移酶活性。  

  本研究中,过表达和敲除实验结果表明:SMYD3可以激活低氧信号通路,而该作用的发挥不依赖HIF-α最经典的调控模式——PHDs介导的羟基化修饰和pVHL介导的泛素化修饰。免疫共沉淀和免疫荧光实验的结果显示:SMYD3可以直接结合并稳定HIF-α,导致细胞核内的HIF-α增多,增强HIF-α下游基因的表达,但该作用不依赖SMYD3的甲基转移酶活性。 

  从体外(in vitro)和在体(in vivo)两个方面,研究进一步揭示了SMYD3调控低氧信号通路的分子机制。在细胞水平,SMYD3通过激活低氧信号通路,诱导活性氧(ROS)积累,促进细胞凋亡。在个体水体,smyd3敲除的斑马鱼可以显著增强低氧耐受能力。 

  该研揭示了SMYD3在机体低氧耐受中的生物学功能和作用机制,并为耐低氧鱼类新品种的培育提供了潜在的分子靶标。相关研究成果以Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity为题,在线发表在Journal of Biological Chemistry上。研究工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等的支持。 

  论文链接:https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102633

1

低氧特异地抑制甲基转移酶SMYD3的表达

2

smyd3的敲除增强斑马鱼的耐低氧能力 

3

SMYD3调控低氧应答的作用模式图

  来源:中国科学院水生生物研究所